论坛预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的药

白癜风专业医院 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/

文章来源：中华结核和呼吸杂志,,43(12):-.

DOI:10./cma.j.cn-0727-

作者：陈亚红

单位：医院呼吸与危重症医学科

摘要

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见的、可预防和可治疗的疾病。慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病进展的重要推动因素，严重影响患者的近期及远期生活质量，降低活动能力，增加住院率和病死率。慢阻肺全球倡议指出，通过规范稳定期治疗能够达到预防急性加重的目的。本文拟对慢阻肺稳定期用于急性加重预防的吸入、口服类药物的临床研究数据进行梳理，旨在为一线临床医生提供参考。

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的以持续性气流受限为特征的慢性气道疾病［1］。作为慢阻肺疾病进展的重要推动因素，慢阻肺急性加重能够促使患者肺功能快速下降，并显著增加住院率和病死率［2］。对于稳定期患者经个体化风险评估后，选择合适的药物或手段进行长期干预是预防急性加重的关键措施。本文拟对慢阻肺稳定期用于急性加重预防的吸入、口服类药物的临床研究数据进行梳理，旨在为一线临床医生提供参考。因慢阻肺急性加重具有明显异质性，本文用药理念仅适用于已排除临床和（或）实验室检查未能解释的特异性疾病的慢阻肺患者。

一、吸入类药物

慢阻肺管理的两大核心为抗炎和症状缓解，对于稳定期的吸入药物，根据是否含有抗炎药物，可分为含有吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroids，ICS）的吸入治疗药物和不含有ICS的吸入治疗药物。

1.含有ICS的吸入治疗药物：包括ICS/LABA（long-actingβ2agonist，长效β2受体激动剂）双联制剂和ICS/LABA/LAMA（long-actingmuscarinicantagonist，长效抗胆碱能药物）三联制剂。

ICS主要通过与细胞膜和细胞质内糖皮质激素受体结合，抑制炎症反应减轻局部组织损伤而发挥抗炎作用［3］。在慢阻肺治疗常用的ICS中，二丙酸倍氯米松、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的亲脂性较强，亲水性较弱［4］。与之相比，布地奈德的亲脂性和亲水性比较平衡，有利于其快速穿过气道黏液层发挥抗炎效果［3,4］。同时，布地奈德具有酯化作用，能够与气道组织中的脂类物质可逆性结合，有利于延长其在肺内滞留时间，更好地发挥其局部抗炎活性［5］。理论上，快速清除有助于降低ICS全身不良反应的发生风险，与糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松相比，二丙酸倍氯米松及布地奈德的清除率更高［4］。

ICS/LABA联合制剂对于降低慢阻肺急性加重风险的获益已非常明确，特别是在频繁急性加重的患者中。研究显示，在中至重度慢阻肺患者的治疗中，使用布地奈德联合福莫特罗（ICS/LABA）治疗3个月，患者的急性加重率显著降低，肺功能得到改善［6］。与单独使用福莫特罗相比，布地奈德联合福莫特罗（ICS/LABA）可显著降低慢阻肺患者的急性加重风险，在血嗜酸粒细胞计数≥μl的患者中，其获益更为显著［7］。

ICS/LABA/LAMA固定三联制剂是近些年上市的慢阻肺治疗手段。多项循证医学证据表明，在双联治疗控制不佳的患者中（包括症状和急性加重），使用固定三联治疗可以进一步改善慢阻肺疾病的控制。IMPACT研究（糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗，采用干粉吸入器DPI）［8］、TRIBUTE研究（丙酸倍氯米松/格隆溴铵/富马酸福莫特罗，采用压力定量吸入器pMDI）［9］和ETHOS研究（布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗，采用共悬浮压力定量吸入器，共悬浮pMDI）［10］表明，在既往有急性加重史的中到极重度慢阻肺患者中，三联治疗较双支扩比较，可以显著降低患者中重度急性加重的发生率。IMPACT研究［8］和ETHOS研究［10］的结果显示，与双支气管舒张剂相比，三联疗法能够显著降低高风险患者的全因病死率，降低率分别达42%和46%。而KRONOS（布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗，采用共悬浮pMDI）［11］则创新性地证明了，在急性加重低风险的症状型慢阻肺患者中，与双支扩治疗组相比，使用三联治疗可显著降低急性加重率达52%。在ETHOS研究［10］和KRONOS研究［11］中所使用的研究药物搭载的是创新共悬浮技术，首创应用3μm磷脂载药颗粒，可以使药物均匀吸附并随着吸气气流畅达肺内大小气道。搭载共悬浮技术的压力定量吸入器为主动喷雾装置，不受患者吸气流速的影响，适用人群也更为广泛［12］。

有充足的研究证据表明，含有ICS的治疗方案，可显著降低慢阻肺患者的急性加重风险，特别是ICS/LABA/LAMA，可以较双支扩进一步获益。另外，近些年，指南也对ICS的应用给出了一些参考意见。如慢阻肺全球倡议（GOLD）增加了在慢阻肺起始治疗中强烈推荐、考虑使用和反对使用ICS的证据［13］。对于有急性加重住院史，或者每年≥2次中度急性加重，或者血嗜酸粒细胞/μl以及伴有支气管哮喘病史或合并支气管哮喘的患者，GOLD强烈推荐使用含有ICS的吸入治疗方案。而对于既往1次中度急性加重史或者血嗜酸粒细胞~/μl的患者，可考虑使用含有ICS的治疗方案。对于有反复发作的肺炎病史，血嗜酸粒细胞/μl或有分枝杆菌感染病史的患者，反对使用。

2.不含有ICS的吸入治疗药物：包括支气管舒张剂的单药和双药组合，即LABA、LAMA或LABA/LAMA。

在支气管舒张剂单药类别中，LABA类药物包括每天给药2次的福莫特罗和沙美特罗及每天给药1次的茚达特罗、维兰特罗和奥达特罗［14］。完全β2受体激动剂福莫特罗作为经典的LABA类药物，除起效迅速和支气管激动作用更强的特点外，还具有明显抑制嗜酸性粒细胞聚集与浸润、抑制血管通透性增高的作用。证据表明LABA单药，在一定程度上可以改善慢阻肺患者的生活质量、改善FEV1以及减少需要住院的急性加重，但不能降低病死率［15,16,17］。

另一种支气管舒张剂单药LAMA，则是通过阻断M3毒蕈碱受体抑制气道平滑肌收缩而起到舒张气道的作用，常见药物有阿地溴铵、噻托溴铵、乌美溴铵以及格隆溴铵［18,19］。其中，格隆溴铵对M3受体的相对亲和力高于M2受体，可以更好地扩张气道，并且相较于M3受体，格隆溴铵与M2受体结合后解离速度更快，因此潜在的副作用风险相对较低。与其他LAMA不同，根据剂量差别，格隆溴铵有每天给药1次和每天给药2次两种剂型［19,20］。既往研究表明，LAMA单药在一定程度上能够改善慢阻肺患者症状和健康状态，减少急性加重发生和住院次数［21］。

多项研究证据显示，LABA/LAMA联合制剂较单药治疗可进一步改善患者肺功能和生活质量，常见的双联支气管舒张剂有茚达特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、福莫特罗/格隆溴铵、维兰特罗/乌美溴铵等。依据不同药物的临床研究，其病人获益的趋势不完全一致。大规模DYNAGITO研究［22］揭示，与噻托溴铵相比，奥达特罗联合噻托溴铵（LABA/LAMA）较噻托溴铵降低了7%的中重度急性加重（P=0.），但该研究结果并未达到主要终点预先确定的显著性水平（P0.01）。一项荟萃分析［23］显示，与LAMA单药治疗相比，LABA/LAMA联合制剂在降低慢阻肺患者的中重度急性加重风险方面未显出获益优势（P=0.28）。双联制剂对急性加重的影响不同，可能与不同的研究设计如入选人群标准、研究药物的种类、装置、研究观察时间等因素不同有关。除药物本身因素外，不同吸入装置其药物输出率、利用率及外周肺沉积率有所不同，对患者的吸入疗效有一定影响［12］。临床上常见的稳定期吸入装置通常分为主动释雾装置和被动吸入装置。主动释雾装置，通过装置内部的驱动力将药物颗粒以雾状释放，患者仅需缓慢且深的吸气即可，通常对于患者的吸气流速要求较低。如压力定量气雾剂（传统pMDI和共悬浮pMDI）以及软雾吸入器SMI均属于主动释雾装置。而被动吸入装置，则需要患者通过快速且有力的吸气动作来驱动装置内部药物颗粒随着气流释放出来，并通过快速气流将药物颗粒从乳糖载体上打散剥离进入到下呼吸道从而发挥药物的治疗效果。另外，对于住院的急性加重期患者，雾化是吸入治疗的主要方法［12］。在选择吸入药物时，应充分考虑吸入装置的种类、特点和患者的吸入能力，使患者得到更好的临床获益。

二、非吸入治疗药物

黄嘌呤类支气管舒张剂，即临床上常用的茶碱及其衍生物（如氨茶碱与茶碱缓释剂型），能够非选择性地抑制磷酸二酯酶的活性，起到扩张支气管的作用［24］，但因茶碱类药物治疗窗短，不良反应广泛，其临床意义尚存在争议，在急性加重风险控制上暂无高质量的证据支持。近期一项临床研究显示，低剂量氨茶碱联合ICS在降低年急性加重发生率上与安慰剂相比未见差异（2.24vs2.23，RR=0.99，95%CI为0.91~1.08）［25］。

口服糖皮质激素（oralcorticosteroids，OCS）能够通过抑制炎性介质释放及细胞因子介导的免疫反应，发挥抗炎作用，可用于慢阻肺急性加重患者的短期治疗［26］。因OCS使用过程中不良反应常见，通常不用于维持期预防急性加重/恶化发生的常规治疗［2］。研究显示，在慢阻肺急性加重的治疗中，长期使用OCS可增加患者的1年肺炎住院或全因病死率风险（HR=1.3，95%CI为1.1~1.4，P0.）［27］。

选择性磷酸二酯酶-4（Phosphodiesterase4，PDE-4）抑制剂为抗炎类药物，能够通过升高环磷腺苷水平减轻机体炎症反应［28］。有研究显示，罗氟司特与OCS联合应用，可减少严重和极重且合并慢性支气管炎的慢阻肺患者急性加重的发生（P0.）［29］。PDE-4抑制剂在改善肺功能和预防慢阻肺急性加重发生上优于安慰剂，主要不良事件为胃肠道反应、体重减轻等，但罗氟司特给药时还应考虑精神相关不良事件［30］。

大环内酯类抗生素除具抗菌活性外，还具有很好的抗炎和免疫调节作用，长期应用阿奇霉素（mg每日1次或mg每周3次）或红霉素（mg每日2次）能减少急性加重风险［1］。但因慢阻肺治疗中大环内酯类抗生素的相关研究还很有限，研究时间较短，尚不能明确其临床获益。此外，长期使用此类抗生素可能会产生听力下降、QT间期延长、心律失常等大环内酯类药物常见不良反应及抗生素耐药等问题［31］。

黏液溶解或抗氧化应激祛痰药如厄多司坦、羧甲司坦和N-乙酰半胱氨酸，是慢阻肺急性加重治疗及预防的常用联合药物，能够改善患者的通气功能［32］，但应注意区别与普通祛痰药物用药剂量。一项纳入7项随机对照试验的荟萃分析［33］分析了厄多司坦（mg/d）、羧甲司坦（1mg/d）和N-乙酰半胱氨酸（mg/d）对慢阻肺急性加重的影响，结果显示黏液溶解或抗氧化应激祛痰药均能显著减少慢阻肺急性加重的风险（RR=0.74，95%CI为0.68~0.80）。

三、其他药物

GOLD［13］指出，接种疫苗能够降低慢阻肺患者急性加重的发生，推荐接种的疫苗包括13价及23价肺炎链球菌疫苗，但目前尚无证据比较不同类型疫苗接种效果的差异。此外，对于基线25-羟基维生素D25nmol/L的患者，补充维生素D可有效降低中重度急性加重的发生率（校正发生率：0.55，95%CI为0.36~0.84）［34］。

基于以上研究数据，药物干预能够有效预防慢阻肺患者的急性加重，常用药物总结于表1中。

四、小结

慢阻肺急性加重严重影响患者的近期及远期生活质量，降低活动能力，增加住院率和病死率。随着大量循证医学证据的积累，LABA和（或）LAMA与ICS联合的固定剂量吸入制剂为慢阻肺患者急性加重的预防带来显著获益，固定剂量三联制剂也逐渐被人们所